بیان زیاد ACE2 بر روی سلولهای جزایر لوزالمعده در طی التهاب می تواند ابتلا به بیماری دیابت جدید در COVID-19 را توضیح دهد
27ژوئیه 2020 - یک مطالعه ی جدید نشان می دهد که عفونت SARS-CoV-2 ممکن است با شروع دیابت از طریق ورود ویروس به سلولهای بتا در جزایر پانکراس، مرتبط باشد. این می تواند توضیح دهد که چرا مقدار قند خون افراد در COVID-19 حاد، حتی در افرادی که پیش از این بیماری همه گیر، بیماری دیابت در آنها تشخیص داده نشده بود، شایع تر است. این مطالعه در سرورmedRxiv در ژوئیه سال 2020 منتشر شد.
گرایش ویروس و گیرنده های بافتی
ویروس ها به بافتهای خاصی در میزبان، به دلیل وجود گیرنده های ویروسی روی سلول های آن بافت ها گرایش دارند و به آنها حمله می کنند. ویروس SARS-CoV-2، که باعث بیماری شدید پنومونی و مرگ می شود از طریق گلیکوپروتئین اسپایک در پاکت خود به آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2 ) که بر روی سلول میزبان انسان قرار دارد، متصل می شود. بنابراین این تعامل کلید ورود، تکثیر و گسترش ویروس است.
در حالی که ویروس در درجه اول به اپیتلیوم راه های هوایی و سلولهای آلوئولار حمله می کند، بافتهای دیگر نیز در بدن وجود دارند که ACE2 را بیان می کنند. تحقیقات قبلی نشان داده است که شدت بیماری با سن بالا و در بیمارانی که در حال حاضر به بیماری قلبی عروقی، بیماری های ریوی مانند بیماری انسداد مزمن ریوی یا دیابت مبتلا هستند و ممکن است بطور همزمان به یک یا دو بیماری دیگر نیز مبتلا باشند، افزایش می یابد. محققان به رابطه ای دو طرفه بین COVID-19 و دیابت اشاره کرده اند.
قند خون و COVID-19 شدید
پیش از این مشخص شده بود که کنترل ضعیف قند خون خطر ابتلا بهCOVID-19 شدید را افزایش می دهد. سطح بالای گلوکز خون، که غالباً در دیابت مشاهده می شود، همراه با کاهش کنترل قند خون در زمان شروع عفونت، سبب افزایش سطح التهاب، اختلال در عملکرد انعقاد خون و مشکل در تنفس می شود که به طور کلی، این پیش آگهی یا پروگنوز را بدتر می کند.
با این وجود، در بیماران بستری شده به دلیل COVID-19، قند خون غالباً در هنگام بستری بالاتر از حد طبیعی می باشد، صرف نظر از اینکه قبلاً دیابتی بوده اند یا خیر. این مشابه با یافته های قبلی در زمان شیوعSARS در سال 2003 است و به ارتباط احتمالی بین عفونت و شروع دیابت جدید اشاره دارد.
بیان ACE2 در پانکراس انسان
مطالعه حاضر با هدف بررسی بیان ACE2 در سلولهای لوزالمعده انسان در افراد غیر دیابتی و همچنین در یک نوع سلول تولید کننده ی انسولین یعنی EndoC-βH1 انجام شد. محققان سه نوع سلول یافتند که این گیرنده را بیان می کردند. یکی از آنها سلولهای اندوتلیال یاpericytes موجود در لوبولهای خاصی از لوزالمعده- نه همه آنها- بود.
این یافته از آنجایی اهمیت دارد که نشت عروقی و التهاب اندوتلیال در اندام های مختلف آلوده به ویروس را تأیید می کند. این امر باعث گسترش التهاب زودرس موضعی در یک اندام می شود و سپس باعث بدتر شدن پاسخ های ایمنی می گردد.
این مطالعه از احتمال آسیب موضعی به رگهای خونی به همراه التهاب ناشی از عفونت ویروسی سلولهای pericytic یا اندوتلیال که گیرنده ی ACE2 را بیان می کنند، پشتیبانی می کند.
چندین سلول دارای ACE2 نیز در مجاری پانکراس یافت شدند.
بیان ACE2 در سلولهای بتا
محققان با رنگ آمیزی جزایر لوزالمعده و با استفاده از ایمونوفلورسانس دریافتند که گیرنده های ACE2، ترجیحاً بر روی سلولهایبتاکه انسولین را ترشح می کنند، قرار دارند. رنگ آمیزی سلولهایبتا،بطور یکنواخت در کلیه نمونه های لوزالمعده از موارد یکسان و متفاوت مشاهده شد.
رونویسی از mRNA ژن ACE2 نیز در جزایر لوزالمعده انسان در زیرمجموعه های مشابه ای از سلولهای بتا یافت شد. این امر وجود پروتئین ACE2 را در سلولهای بتا تأیید می کند. به طور خلاصه، مطالعه حاضر وجود گیرنده ی ACE2 را در سلولهای بتا تایید کرد و بهمین دلیل است که این سلولها به این عفونت حساس هستند. این موضوع با گزارش های اخیر در مورد آلودگی سلول های جزایر پانکراس انسان توسط این ویروس در آزمایشگاه سازگار است.
پروتئین ACE2 درون سلول
محققان با کمک رنگ آمیزیACE2 ، وجود آن را در محفظه های درون سلولی نشان دادند. توضیحات احتمالی برای این امر شامل:1) حرکت ACE2 به داخل سلولها از طریق اندوزوم یا لیزوزومها پس از فعال سازی می باشد؛ 2) گرانول های انسولین حامل مولکولهای ACE2 به غشای سلولی هستند؛ 3) تشخیص ACE2 محلول پس از ترشح، پس از آزاد شدن آن از حاملش توسط پروتئیناز.
این امر می تواند اجازه دهد تا ACE2 در محفظه های مختلف سلولی حضور داشته باشد، خصوصاً از آنجایی که این ویروس از طریق اندوزوم یا لیزوزوم وارد سلول های میزبان می شود.
سطح ACE2 در حضور التهاب افزایش می یابد
محققان دریافتند که در شرایط استرس، بیان ACE2 نیز مانند پارامترهای غیر طبیعی متابولیک یا التهاب، تغییر می کند.در حالی که قرار گرفتن در معرض اسیدهای چرب سمی خاص، نتوانسته است تغییر قابل توجهی ایجاد کند، سلولهایبتادر افراد دیابتی در معرض مخلوطی از سایتوکاینها، از جمله IL-1β- IFNγ، و TNFα، قرار دارند که مطالعات نشان داده اند سبب افزایش بیان ACE2 می شوند.
mRNAژن ACE2؛ در حضور استرس در مقایسه با شاهد بیش از 12 برابر افزایش یافت. افزایش بیان ACE2، با استفاده از چندین روش برای اندازه گیری محتوای پروتئین ACE2 و داده های تعیین توالی RNA، تأیید شد.
هنگامی که IL-1β + IFNγ یا IFNα به محیط کشت سلولهای EndoC-βH1 اضافه شد، mRNA ACE2به ترتیب 25 و 55 برابر افزایش یافت. جزایر لوزالمعده ی انسان نیز همان الگوی بیان را نشان دادند، اما با یک دهم افزایش نسبت به محیط کشت. به طور کلی، محققان دریافتند که بیان ACE2 چه در سلول هایEndoC-βH1 یا در جزایر پانکراس انسانی چنانچه در معرض هر یک از این سایتوکاین ها قرار گیرند، افزایش می یابد.
پیامدها
در بیماران مبتلا به پیش دیابت، میزان بالای تقاضای متابولیک و افزایش سطح التهاب می تواند باعث افزایش میزان بیان ACE2 در سلولهای بتا شود. این امر به ویروس اجازه می دهد تا این سلولها را آلوده کند، که باعث افزایش تعداد و سرعت از دست رفتن سلولهای بتا می شود. تحقیقات بیشتری لازم است تا مشخص شود ویروس این سلولها را هدف قرار داده است یا خیر، و این که آیا این امر می تواند در آینده منجر به دیابت خود ایمنی شود؟
این مطالعه نشان می دهد که یک مجموعه از سلولهای بتا در لوزالمعده ی انسان ACE2 را بیان می کنند و بنابراین در برابر عفونتSARS-CoV-2 آسیب پذیر هستند. به طور کلی، هنگامی که این سلول ها و سلول های جزایر لوزالمعده انسان در معرض سیتوکین های آزاد شده هنگام التهاب قرار بگیرند، بیان ACE2 افزایش می یابد.
منبع:
Fignani, D. et al. (2020). SARS-CoV-2 receptor Angiotensin I-converting Enzyme type 2 is expressed in human pancreatic islet β-cells and is upregulated by inflammatory stress. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.23.208041. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.23.208041v1.article-metrics
https://www.news-medical.net/news/20200727/High-ACE2-Expression-on-pancreatic-islet-cells-during-inflammation-could-explain-new-onset-diabetes-in-COVID-19.aspx